Mitokondriotautien viikkoa vietettiin syyskuussa (1), ja viikon huipentumana rakennuksia valaistiin vihreiksi, mitokondrioiden fluoresenssimikroskopian värillä. Lääkärikoulun solubiologiassa mitokondrioiden kaksoiskalvot ja biokemiassa sitruunahappokierto ja oksidatiivinen fosforylaatio tulevat tutuksi, mutta mistä mitokondriotaudeissa on kysymys?
Theodor Leber (1871), Bernard Alpers (1931), Denis Leigh (1951) sekä Thomas Kearns ja George Sayre (1958) ovat kirjanneet nimensä lääketieteen historiaan kuvaamiensa potilastapausten perusteella (2). Heidän nimiään kantavat oireyhtymät tiedetään nykyään mitokondriotaudeiksi. Ensimmäisenä selvisi Kearns–Sayren oireyhtymän ja Leberin perinnöllisen näköhermoatrofian etiologia, kun vuonna 1988 toisessa löydettiin mitokondrion DNA:n (mtDNA) deleetio ja toisessa sen pistemutaatio. Kolmen viime vuosikymmenen aikana on löydetty ainakin 200 erilaista tautia aiheuttavaa mtDNA:n mutaatiota.
Mitokondriot tuottavat ADP:stä ATP:tä, soluille käyttökelpoista energian muotoa. Oksidatiiviseen fosforylaatioon osallistuvien viiden entsyymikompleksin genetiikka on erityislaatuista, sillä niiden rakentumista ohjaa sekä äitilinjassa periytyvä mtDNA että tuman genomi (3). Kaikkiaan noin 1 500 geeniä vaikuttaa mitokondrioiden toimintaan ja näistä noin 350:ssä on todettu tautiin johtavia muutoksia, jotka muuttavat joko proteiinien rakennetta tai mitokondrion homeostaasia.
Runsaasti energiaa vaativat kudokset, kuten keskushermosto, luurankolihas ja sydänlihas, kärsivät energianvajauksesta herkimmin (3). Lapsuusiän taudit ovat vakavaoireisia aivo-lihassairauksia, ja syynä ovat useimmin tuman geenien mutaatiot. Aikuisiällä ilmenevät taudit ovat monimuotoisia oireyhtymiä, ja niiden etiologiana tavallisempia ovat mtDNA:n mutaatiot. Neurologisia ilmentymiä ovat mm. epilepsia, ataksia, aivoverenkiertohäiriön kaltaiset oireet, kognitiivinen heikentyminen ja lihassairaus. Mitokondriotaudit voivat kuitenkin vaurioittaa mitä tahansa kudosta ja taudinkuvaan voi kuulua esimerkiksi sisäkorvaperäinen kuulon heikkeneminen, verkkokalvon rappeutuma, diabetes, kardiomyopatia tai suolisto-oireet.
Pohjois-Pohjanmaan väestössä mtDNA:n mutaation m.3243A>G frekvenssi on ainakin 16/100 000 (4). Kliinisesti ilmentyvien mitokondriotautien esiintyvyys väestössä on vähintään 1/4 300 (5), joten tällä perusteella Suomessa näitä potilaita on 1 000–1 500. Hämmentävä on tieto siitä, että väestössä mtDNA:n mutaatioiden frekvenssi on 1/200 (6). Näiden lukujen perusteella mitokondriotaudit ovat väestössä varsin yleisiä ja osa mutaation kantajista pysyy oireettomina tai potee oireita, joita ei ole tunnistettu mitokondriotaudiksi.
Mitokondriotautien hoito on kliinisten ilmentymien oireenmukaista hoitoa. Perussyyhyn vaikuttavaa hoitoa ovat perinteisesti olleet energia-aineenvaihdunnan kofaktorit, mutta niiden tehosta ei ole näyttöä (7). Useita pienmolekyylejä on kuitenkin II faasin tutkimuksissa, ja kantasoluhoitojen ja geenitekniikan mahdollisuuksia selvitetään kokeellisissa tutkimuksissa (8).
Epäilyn mitokondriotaudista herättää potilaan oireiden ja löydösten kokonaisuus. Taudit ovat äärimmäisen monimuotoisia, mutta mitokondriotaudin mahdollisuus on suuri, kun potilaalla on oftalmoplegia tai sensorineuraalinen kuulonalenema ja diabetes tai nuoruusiän vaikea epilepsia tai monimuotoinen neurologissävytteinen oireyhtymä.
Mitokondriomedisiina yllättää edelleen minutkin, runsaan neljännesvuosisadan tutkimustyön jälkeen.
Kirjoittaja:
Kari Majamaa
neurologian professori
Oulun yliopisto,
neurotieteen yksikkö
OYS, neurologian toimialue
Julkaisu Lääkärilehdessä 46/2018.
Kirjallisuutta
1. Global mitochondrial disease awareness week. http://gmdaw.org/light-up-for-mito/
2. DiMauro S. A history of mitochondrial diseases. J Inherit Metab Dis 2011;34:261–76.
3. Tuppen HA, Blakely EL, Turnbull DM, Taylor RW. Mitochondrial DNA mutations and human disease. Biochim Biophys Acta 2010;1797:113–28.
4. Majamaa K, Moilanen JS ym. Epidemiology of A3243G, the mutation for mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: prevalence of the mutation in an adult population. Am J Hum Genet 1998;63:447–54.
5. Gorman GS, Schaefer AM, Ng Y ym. Prevalence of nuclear and mitochondrial DNA mutations related to adult mitochondrial disease. Ann Neurol 2015;77:753–9.
6. Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF. Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population. Am J Hum Genet 2008;83:254–60.
7. Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D, Chinnery P. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev 2012;4:CD004426.
8. Rahman J, Rahman S. Mitochondrial medicine in the omics era. Lancet 2018;391:2560–74.
