Helsingin yliopistollisen keskussairaalan (HYKS) lipidipoliklinikan toiminta kolmekymmentä vuotta sitten ei ollut helppoa. Olin yksi poliklinikalla toimivista lääkäreistä.
Kohonneitten seerumin kolesteroliarvojen lääkkeellinen hoito oli turhauttavaa. Tuon ajan lääkkeiden kolesterolitasoa alentava vaikutus oli vaatimaton. Lääkkeiden tehottomuus johtui paljolti siitä, että ne aiheuttivat sivuvaikutuksia, kuten kuumoitus-punoituskohtauksia (nikotiinihappo) tai mahakipuja ja ummetusta (jauhemaiset resiinit), ja potilaat vähensivät niiden vuoksi lääkeannoksia.
Tehottomuudesta ja heikosta hoitomyöntyvyydestä seurasi se, että lumekontrolloidut päätetapahtumatutkimukset olivat olleet joko lievästi positiivisia, negatiivisia tai jopa haitallisia.
Jälkimmäisiä edusti jo 1970-luvulla julkaistu WHO:n suuri klofibraattitutkimus, jonka päätutkijasta Michael Oliverista tuli moniksi vuosiksi kolesterolihoitojen epäilijä.
Michael Oliver oli arvovaltainen kardiologi, joka tunnettiin vahvasta kritiikistä lipiditutkijoiden ”consensus”-hoitokokouksia vastaan, joita hän luonnehti ”nonsensus”-kokouksiksi.
Suomen lääkärikunta ei sekään ollut vakuuttunut hoitojen hyödyllisyydestä, ja tämä vaikeutti niiden toteuttamista muilla kuin erikoispoliklinikoilla. 1980-luvun lähestyessä puoliväliään tilanne näytti lohduttomalta. Kukaan ei aavistanut, että uusi aikakausi oli ovella.
Statiinit saapuvat
Kaikkein suurimman tuskan tuotti familiaalisen hyperkolesterolemian hoitaminen. Lipidipoliklinikalla tiesimme hoitamattoman taudin johtavan varhaiseen sydäninfarktiin, joka saattaa tappaa, mutta emme pystyneet laskemaan korkeita seerumin kolesterolitasoja edes tiukkaan ruokavalioon yhdistetyn maksimaalisen lääkehoidon avulla. Yhdessä klinikan toisen sisätautilääkärin, Eero Helveen kanssa päätimme kokeilla kaikkia mahdollisia keinoja.
Olimme kuulleet, että amerikkalaisen Merck, Sharp & Dohme -lääketehtaan tutkimuslaboratoriossa oli kehitetty lupaava, maaperän mikro-organismista peräisin oleva kolesterolilääke, joka ei ollut missään vielä markkinoilla ja jota oli kliinisissä tutkimuksissa kokeiltu vain rajoitetusti.
Suomen MSD:n kautta saimme tietoa yhtiön ”compassionate use” -protokollasta, jonka avulla oli mahdollista saada kokeiluvaiheessa olevaa lääkettä potilaille, jotka sitä ehdottomasti tarvitsivat, jos kaikki muut hoidot olivat olleet tehottomia.
Pitkähkön kirjeenvaihdon ja tarkkojen potilasraporttien tekemisen jälkeen saimme erikoisluvalla HYKS:n apteekkiin mevinoliini nimistä lääkettä, jota myöhemmin alettiin kutsua lovastatiiniksi ja josta oli vuonna 1988 tuleva ensimmäinen Suomessa markkinoitava statiini.
Ensimmäiset potilaat
Keväällä 1985 saatiin erikoisluvalla mevinoliinia ensimmäiselle potilaalle. Hän oli familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastava 28-vuotias lastenhoitaja, joka kertoi angina pectoris -kivun ilmaantuvan joka aamu töihin pyöräillessä tietyn ylämäen tietyllä kohdalla.
Kahden viikon kuluttua mevinoliinilääkityksen aloittamisen jälkeen hän ilmoitti angina pectoris -kivun hävinneen. Tulkitsimme kysymyksessä olevan lumevaikutuksen: kun potilas huomasi lääkärien uskovan lääkkeeseen ja itsekin uskoi siihen, hän kuvitteli, että oire on hävinnyt.
Emme uskoneet, että sepelvaltimoita ahtauttavat plakit voisivat kadota muutamassa viikossa. Eivät ne voikaan, mutta paljon myöhemmin opittiin, että kolesterolitason nopea lasku parantaa sepelvaltimoiden endoteelin toimintaa ja laajenemiskykyä, ja tämä tehostaa sepelvaltimoiden verenkiertoa ja saattaa poistaa rintakivun (1).
Seuraavien potilaiden kohdalla erikoisluvalla saatu mevinoliini osoittautui yhtä tehokkaaksi ja seerumin kolesterolitasoon saatiin aikaan 20–25 %:n lasku. Me, jotka olimme hoitaneet hyperkolesterolemiaa aikaisemmin käytössä olleilla lääkkeillä ja tunsimme niiden tehottomuuden ja haittavaikutukset, tiesimme, että uusi aikakausi oli alkanut.
Statiinien voittokulku
Lovastatiini tuli Suomen apteekkeihin vuonna 1988, mutta käyttö oli aluksi suhteellisen vähäistä. 1990-luvun alkupuolella jopa esitettiin, että mahdollisten haittojen vuoksi kolesterolia vähentäviä lääkkeitä käytettäisiin vain poikkeustapauksissa, kuten familiaalisen hyperkolesterolemian hoidossa (2).
Tuohon aikaan puhuttiin kolesterolilääkityksen räjähdysmäisestä kasvusta Suomessa, kun käyttäjiä oli noin 14 000. Verenpainelääkityksen käyttäjiä oli tuolloin noin 400 000.
Alkuvuosina statiinien käyttö pysyi tasaisesti vähäisenä hyperkolesterolemian yleisyydestä huolimatta. Tämä johtui osaksi sellaisten lumekontrolloitujen hoitotutkimusten puuttumisesta, joissa analysoitiin ”kovat” päätetapahtumat kuten sydäninfarktit ja kuolemat. Monet lääkärit, erityisesti kardiologit, eivät niin ollen olleet varmoja hoidon hyödyistä.
Vuonna 1994 julkaistiin ensimmäinen hoitotutkimus ”kovin” päätetapahtumin, ja se vakuutti sydänpotilaita hoitavat kliinikot: 4 444 sydänpotilasta käsittävä 4S-tutkimus osoitti simvastatiinin dramaattisen tehokkuuden sydän- ja verisuonisairauksien sekundaaripreventiossa (3). 4S-tutkimuksen hoitoryhmässä LDL-kolesterolitaso laski 35 %, mikä 5,4 vuoden aikana johti kokonaiskuolleisuuden pienenemiseen 30 % ja sepelvaltimotautikuolemien vähenemiseen 42 %.
Tämän jälkeen myös kardiologit ryhtyivät hoitamaan potilaitaan simvastatiinilla, aluksi tosin vain sepelvaltimotautiin sairastuneita. Jo seuraavana vuonna saatoin yhdessä Michael Oliverin kanssa laatia brittilehteen pääkirjoituksen, jonka otsikkona oli ”Lower patients’ cholesterol now” (4).
Suomessakin statiinien käyttö kääntyi kiihtyvään nousuun, joka jatkui jyrkän lineaarisena 2000-luvun ensimmäisellä vuosikymmenellä. Vuonna 2010 saavutettiin hieman yli 660 000 käyttäjän taso, ja sen jälkeen kehitys tasaantui.
Simvastatiini on edelleen säilyttänyt paikkansa suosituimpana statiinina, kakkosena on atorvastatiini ja kolmosena rosuvastatiini ja kolmen muun (lovastatiini, pravastatiini ja fluvastatiini) käyttö on vähäisempää.
Satunnaistetut kontrolloidut hoitotutkimukset
Statiinien voittokulkuun ovat vaikuttaneet monilukuiset hoitotutkimukset ja niiden pohjalta laaditut meta-analyysit.
Tällaisilla usein jättimäisillä meta-analyyseillä saavutetaan kaksi etua. Tutkittavien suuren lukumäärän vuoksi voidaan tilastollisesti varmistaa saavutetut hyödyt myös potilaiden eri alaryhmissä (esim. miehet ja naiset, nuoret ja vanhat, diabeetikot ja ei-diabeetikot).
Toiseksi saadaan esille harvinaisempia vaikutuksia, joita on vaikea havaita yksittäisissä tutkimuksissa. Tärkein esimerkki tällaisesta on statiinihoidon aikuistyypin diabetesta lisäävä vaikutus, haitta, josta oli eri hoitotutkimuksissa saatu toisistaan poikkeavia tuloksia, kunnes yli 90 000 potilaan meta-analyysi varmisti statiinilla hoidetuilla ilmenevän diabeteksen 9 %:n lisäyksen (5,6).
Suomen tiedotusvälineissä tuotiin vuonna 2010 esille statiinien väitetty haimatulehdusta aiheuttava vaikutus. Olin tuolloin kuullut, että skotlantilainen tutkija David Preiss teki meta-analyysiä selvittääkseen fibraattien mahdollista haimatulehdusta aiheuttavaa vaikutusta.
Pyysin häntä laajentamaan meta-analyysin kattamaan myös statiinitutkimukset. Yhteistyössä laadittu analyysi osoitti, että statiinilla hoidetuilla esiintyi merkitsevästi vähemmän haimatulehduksia, mutta fibraateilla hoidetuilla ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (7).
Työikäisten suomalaisten miesten ja naisten sydäninfarktikuolleisuus on pienentynyt yli 80 % 1970-luvun alkuvuosista lähtien. 1980-luvun puoliväliin saakka tätä menestystarinaa selittivät lähes täysin tupakoinnin vähentyminen ja kolesteroli- ja verenpainetasojen lasku, joka johtui väestön elämäntapojen parantumisesta (8).
Kolmen viime vuosikymmenen aikana elämäntapamuutokset eivät enää riitä kokonaan selittämään sepelvaltimotautikuolleisuuden vähenemistä, vaan selittävä tekijä lienee ehkäisevän lääketieteen hoitojen, kuten statiinilääkityksen, tehostuminen.
Kirjoittanut:
Matti J. Tikkanen
LKT, sisätautiopin professori emeritus
HYKS, Sydän- ja keuhkokeskus, Folkhälsanin tutkimuskeskus, Biomedicum
Sidonnaisuudet:
Matti J. Tikkanen: Advisory Board honorarium (Aegerion, Amgen), apurahat laitokselle (Amgen, Pfizer), osakkeet (Orion).
Kuva:
Panthermedia
Kirjallisuutta:
1 Tikkanen MJ. Mitä vaikutuksia statiineilla on lipidivaikutuksen lisäksi? Duodecim 1998;114:1299-301.
2 Pekkanen J, Poikolainen K. Kolesterolia vähentävät lääkkeet ja väkivaltakuolleisuus. Duodecim 1991;107:1145-7.
3 Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
4 Oliver M, Poole-Wilson P, Shepherd J, Tikkanen MJ. Lower patients’ cholesterol now. BMJ 1995;310:1280-1.
5 Sattar N, Preiss D, Murray HM ym. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-42.
6 Tikkanen MJ. Statiinit ja diabetes. Duodecim 2011;127:1879-80.
7 Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis. A meta-analysis. JAMA 2012;308:804-11.
8 Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M ym. Thirty-five-year trends in cardiovascular risk factors in Finland. Int J Epidemiol 2010;39:504-18.
