Thesis-kyselytutkimus: Kilpirauhashormonien käyttö kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa

Lähtökohdat Kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa käytetään ensisijaisesti levotyroksiinia (T4). ­Kyselytutkimuksessa suomalaisille erikoislääkäreille selvitettiin kilpirauhasvalmisteiden käyttöä sekä ­kilpirauhasen vajaatoiminnassa että potilailla, joilla vajaatoimintaa ei ole.

Menetelmät Kysely lähetettiin Suomen endokrinologiyhdistyksen jäsenille (n = 504). ­Tutkimukseen otettiin endokrinologien, lastenendokrinologien ja sisätautilääkärien vastaukset (n = 112).

Tulokset Vastaajista 99 % piti T4-tabletteja ensisijaisena lääkkeenä vajaatoiminnan hoidossa. ­Jos oireet jatkuivat normaalista TSH-arvosta huolimatta, 43 % kertoi aloittavansa T4- ja T3-yhdistelmähoidon. Vastaajista 34 % ei koskaan määrännyt kilpirauhashormoneja, jos kilpirauhaskokeiden tulokset olivat normaalit. Kolmasosa (30 %) käytti niitä kuitenkin hedelmättömyyden hoidossa naisilla, joilla TPO-vasta-aineet olivat positiiviset, ja 41 % kasvavan struuman hoidossa.

Päätelmät Suomalaiset erikoislääkärit käyttävät T4-tabletteja kilpirauhasen vajaatoiminnan ensisijaisena hoitona. T4- ja T3-yhdistelmähoitoa käytetään tarvittaessa kansainvälisten hoitosuositusten mukaisesti.

Kilpirauhasen vajaatoiminnassa kilpirauhanen ei tuota riittävästi kilpirauhashormoneja. Kilpirauhashormonivalmisteita käytti vuoden 2020 lopussa 337 275 suomalaista (1). Potilaiden määrä on kasvanut 1,6-kertaiseksi 12 viime vuoden aikana (kuvio 1Kuvituskuva 1. ). Erityisluvallisia kilpirauhashormoneja käytti 3 210 potilasta, joista 988 käytti eläinperäisiä valmisteita.

Vajaatoiminnan diagnostiikasta, lääkehoidosta ja seurannasta on useita tuoreita suomenkielisiä katsausartikkeleita (2,3) ja kansainvälisiä hoitosuosituksia (4,5,6). Niiden mukaan vajaatoiminnan ensisijainen hoito on levotyroksiinihoito (T4). Valmisteiden käyttöä ohjaavat myös lääkkeiden saatavuus, myyntilupa ja hinta. Lääke­lain mukaan lääkkeen kaikenlainen markkinointi on kielletty, jos sillä ei ole myyntilupaa.

Suomessa on saatavilla kaksi myyntiluvallista levotyroksiinivalmistetta. Ne kuuluvat 100 %:n erityiskorvausryhmään aivolisäkkeen etulohkon vajaatoimintaa ja kliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla ja 40 %:n peruskorvausryhmään subkliinistä kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Saatavilla olevat erityisluvalliset synteettiset levotyroksiini (T4) -, liotyroniini (T3) - ja T4+T3-yhdistelmävalmisteet sekä eläinperäiset (sian kuivattu kilpirauhanen) valmisteet ja niiden hinnat esitetään liitteessä (liitetaulukko 1). Erityisluvallisista valmisteista vain Liothyronin 20 µg -tabletit ovat nyt peruskorvattavia (7).

Thesis (Treatment of hypothyroidism in ­Europe by specialists: an international survey) on Euroopan kilpirauhasyhdistyksen (Eta) koordi­noima kyselytutkimus. Sen tarkoituksena on selvittää saatavilla olevia kilpirauhasvalmisteita ja niiden käyttötottumuksia Euroopassa.

Aineisto ja menetelmät

Thesis-kyselytutkimuksen toteuttivat kansalliset endokrinologiyhdistykset 28 Euroopan maassa. Kysely lähetettiin linkillä sähköpostitse niille Suomen endokrinologiyhdistyksen jäsenille, jotka olivat ilmoittaneet sähköpostiosoitteensa. Vastaukset kerättiin Lime Survey -alustaa käyttäen. Kysymykset olivat samat kaikissa Europan maissa (liite 1). Kysely lähetettiin kuudesti viikon välein 29.9.–10.11.2020. Samasta IP-osoitteesta tulleet vastaukset poistettiin kaksoiskappaleina. Vastaajista valittiin endokrinologian, lastenendokrinologian tai sisätautien erikoislääkärit Thesis-tutkimuksen linjauksen mukaisesti. Vastaukset analysoitiin SPSS-ohjelmalla (versio 26). Luokittelevien muuttujien vertailussa käytettiin Pearsonin chi2-testiä. Tilastollisesti merkitseväksi katsottiin P-arvo < 0,05.

Vuonna 2020 Suomen endokrinologiyhdistyksessä oli 509 jäsentä. Heidän joukossaan oli useiden erikoisalojen erikoislääkäreitä ja erikoistuvia lääkäreitä, hoitajia, tutkijoita ja opiskelijoita. Kysely lähetettiin 504 jäsenelle, jotka olivat antaneet luvan sähköpostin käyttöön.

Tulokset

Kyselyyn vastasi 141 jäsentä. Tutkimukseen otettiin endokrinologien (n = 66; 59 %), lasten­endokrinologien (n = 18; 16 %) ja sisätautilääkärien (n = 28; 25 %) vastaukset (liite 2). Endokrinologeista 76 %:lla oli myös sisätautilääkärin pätevyys. Vastanneista 112 erikoislääkäristä 86 % oli työikäisiä, 71 % oli ollut työelämässä yli ­20 vuotta ja 81 % kertoi hoitavansa kilpirauhas­potilaita vähintään viikoittain. Vastanneista ­83 % toimi erikoissairaanhoidossa. Yksityisvastaan­ottoa piti 28 % erikoislääkäreistä, ja heistä 68 % ­(n = 21) toimi myös sairaalavirassa (taulukko 1).

Kilpirauhasen vajaatoiminnan ensisijaisena hoitona piti levotyroksiinia 99 % kysymykseen vastanneista. Kukaan vastanneista ei pitänyt T3-monoterapiaa tai eläinperäisiä valmisteita ensisijaisena hoitovaihtoehtona, ja vain yksi vastaaja piti ensisijaisena T4+T3-yhdistelmähoitoa. Kysymykseen jätti vastaamatta 12 % (n = 11) (liite 3).

Vastaajista 34 % (n = 38) ei koskaan määrännyt kilpirauhasvalmisteita potilaille, joiden kilpirauhasarvot olivat normaalit, mutta 41 % (n = 46) määräsi niitä kasvavan struuman hoidoksi. Vastaajista 30 % (n = 34) määräsi kilpirauhasvalmisteita hoidettaessa lapsettomuutta naisilla, joilla kilpirauhaskokeiden tulokset olivat ­normaalit mutta tyreoideaperoksidaasi (TPO) -vasta-­aineet koholla. Vain harvat vastanneista määräsivät kilpirauhasvalmisteita väsymyksen (10 %), lihavuuden (5 %), vaikean hyperkolesterolemian (5 %) tai masennuksen (6 %) tukihoidoksi huolimatta kilpirauhaskokeiden normaaleista tuloksista (liite 4).

Ikäluokka, sukupuoli ja erikoisala eivät vaikuttaneet hoitopäätöksiin lukuun ottamatta lapsettomuuden hoitoa. Siihen 27 % endokrino­logeista ja 4 % sisätautilääkäreistä määräsi aloitettavaksi kilpirauhasvalmisteen käytön huolimatta viitealueella olevista tuloksista kilpirauhaskokeissa (lapsettomuuden hoito kilpirauhasvalmisteilla vs. erikoisala, p < 0,01).

Yksityisvastaanotolla toimivat erikoislääkärit aloittivat hoidon kilpirauhasvalmisteilla tilastollisesti merkitsevästi harvemmin kuin pelkästään julkisella puolella toimivat lääkärit, kun kyseessä oli väsymys (4 vs. 6 %, p < 0,01), ylipaino (2 vs. 4 %, p < 0,01), hyperkolesterolemia (1 vs. 5 %, p < 0,01), depressio (1 vs. 5 %, p < 0,01) ­sekä lapsettomuuden hoito (9 vs. 21 %, p < 0,01) ja kasvava struuma (13 vs. 29 %, p < 0,01).

Levotyroksiinia on Suomessa saatavissa tippoina ja suspensioksi liuotettavina tabletteina erityisluvalla (liitetaulukko 1). Suomalaiset erikoislääkärit eivät uskoneet erityisluvallisten T4-valmisteiden auttavan potilaita, joilla epäillään imeytymishäiriöitä, joilla on adherenssiongelmia tai oireita normaaleista kilpirauhasarvoista huolimatta tai joiden kilpirauhasarvot eivät ole tavoitteessa T4-tablettivalmisteilla (liite 5).

Vastaajista 43 % (n = 48) piti hypotyreoosiin sopivien oireiden jatkumista normaalista TSH-arvosta huolimatta indikaationa kokeilla T4- ja T3-yhdistelmähoitoa. Vastaajista 29 % (n = 33) piti tähän mennessä kertynyttä tieteellistä näyttöä riittämättömänä tällaisen yhdistelmähoidon käyttämiselle (liite 6). Sukupuolella tai iällä ei ollut merkitystä suhtautumisessa yhdistelmähoitoon.

Vastaajista 27 % arvioi, että normaalista TSH-arvosta huolimatta oireet jatkuvat 6–30 %:lla potilaista (taulukko 2). Vastaajista 60 % arvioi tällaisten potilaiden määrän lisääntyneen tai pysyneen ennallaan viiden edellisen vuoden aikana. Jos potilaan TSH-arvo oli normaali, mutta oireet jatkuivat, yli puolet vastaajista piti oireiden todennäköisinä syinä psykososiaalisia tekijöitä, muita samanaikaisia sai­rauksia, kroonisen sairauden tai säännöllisen lääkityksen aiheuttamaa sairaustaakkaa ja potilaan epärealistisia odotuksia vajaatoiminnan hoidosta (taulukko 2).

Pohdinta

Kilpirauhasen vajaatoiminta koskee noin 3 %:a väestöstä (8). Uusien kilpirauhasvalmisteiden kustannusvaikuttavuutta ja tehoa on siten tär­keää arvioida ennen lääkkeiden laajamittaista käyttöönottoa (9). Hypotyreoosin ensisijainen hoito on T4-tablettivalmiste, joka otetaan tyhjään vatsaan puolta tuntia ennen aamupalaa. Imeytyminen heikkenee 40–80 %, jos lääke otetaan ruokailun yhteydessä (2,4).

Optimaalinen hoitotulos edellyttää, että potilas sitoutuu hoitoon hyvin. Useat kilpirauhasvalmisteiden farmakokinetiikkaan vaikuttavat sairaudet ja muut lääkkeet vaikuttavat kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitotasapainon löytymiseen (9). Kaikkien potilaiden elämänlaatu ei ole optimaalinen, vaikka hoito on toteutettu asianmukaisesti (3,5,10). Euroopan markkinoille on tullut runsaasti uusia kilpirauhasvalmisteita, joilla pyritään ratkaisemaan vajaatoiminnan hoidon ongelmia. Näyttö valmisteiden farmakokineettisistä eroista, tehosta potilaiden oireisiin ja kilpirauhaskokeisiin sekä kustannusvaikuttavuudesta on vielä puutteellista (9).

Thesis-tutkimuksessa selvitettiin Euroopan endokrinologien hoitokäytäntöjä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidossa. Käytäntöihin vaikuttavat näyttöön perustuvat hoitosuositukset, myyntiluvallisten ja erityisluvallisten valmisteiden kirjo sekä hinta. Suomessa ei toistaiseksi ole kilpirauhasen vajaatoiminnan Käypä hoito -suositusta, mutta sitä on alettu kirjoittaa, ja sen arvioidaan valmistuvan vuonna 2023.

Suomessa käytetään kilpirauhasen vajaatoi­minnan ensisijaisena hoitona T4-tabletteja. ­Tippa- tai geelivalmisteita ei pidetä vaihtoehtona, jos potilaalla epäillään imeytymishäiriöitä, ongelmia hoitoon sitoutumisessa tai muita hoito-ongelmia tyroksiinihoidon aikana. Tablettimuotoisia T4-valmisteita lukuun ottamatta Suomessa ei ole muita myyntiluvallisia T4-valmisteita.

Muiden kuin tablettimuotoisten T4-valmisteiden hinta on 5–8-kertainen myyntiluvallisiin verrattuna (liitetaulukko 1), ja tämä todennäköisesti rajoittaa näiden valmisteiden käyttöä Suomessa. Verrattuna muihin Thesis-tutkimuksen tuloksiin Suomen linja vastaa Tanskan linjaa, kun taas Italiassa, Puolassa ja Romaniassa jopa 50–75 % vastaajista kertoi käyttävänsä tippa- tai geelipohjaisia T4-valmisteita (11,12,13,14).

Hypotyreoosiin sopivat oireet, struuma ja hedelmättömyys ovat hoidon aloittamisen aiheita potilailla, joilla on subkliininen hypotyreoosi (6). Kilpirauhashormonien käyttöä ei kuitenkaan suositella aloitettavaksi näistä syistä, jos kilpirauhaskokeiden tulokset ovat normaalit (2,4,6).

Vastaajista kolmasosa toimi tämän hoitosuosituksen mukaisesti, mutta 41 % kertoi käyt­tävänsä kilpirauhasvalmisteita kasvavan struuman hoitoon seurannassa ja 30 % lapsettomuutta hoidettaessa. Etenkin endokrinologit ­pitävät tyroksiinia aiheellisena lapsettomuuden hoidossa TSH-tasolla 2,5–4 mU/l, koska sillä ajatellaan turvattavan normaali kilpirauhas­hormonitaso raskauden aikana.

Vastaava tulos saatiin myös muissa Euroopan maissa (11,12,13,14). Näin hoidetuilla potilailla ei kuitenkaan ole näyttöä parantuneesta fertiliteetistä tai raskauskomplikaatioiden estämisestä (15). Suomessa, Italiassa, Puolassa ja Romaniassa lääkärit käyttävät yleisesti tyroksiinia struuman pienentämisessä eutyreoottisilla potilailla, kun taas Tanskassa käyttö on harvinaista (11,12,13,14).

Tyroksiinihoidossa tavoitellaan viitealueella olevaa TSH-tasoa (2,4), mutta iäkkäillä korvaushoidon tavoite on korkeampi (16). Hoitosuo­situksissa arvioidaan, että T4-hoidossa olevista potilaista 5–10 % ei voi hyvin, vaikka TSH-arvo on tavoitteen mukainen (3,5). Tuoreen kyselytutkimuksen mukaan jopa 77 % potilaista oli tyytymättömiä kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon. Tyytymättömyys ei kuitenkaan selittynyt hoidossa käytetyillä kilpirauhasvalmisteilla, vaan muilla tekijöillä. Niistä tärkeimpiä olivat potilaan kokemus hoidosta ja kuulluksi tulemisesta sekä asiantunteva informaatio hypo­tyreoosin hoidosta. Tyytyväisyyttä lisäsi myös se, että hoitava lääkäri aloitti tarvittaessa T4+T3-yhdistelmähoidon (10).

Suomalaiset endokrinologit ovat sisäistäneet potilaan kokonaisvaltaisen hoidon merkityksen. Hypotyreoosin hoidon lisäksi katsotaan tarpeelliseksi selvittää ja hoitaa psykososiaalisia syitä, potilaan odotuksia hoidosta, muita yhtä aikaa esiintyviä sairauksia ja kroonisen sairauden tai säännöllisen lääkityksen aiheuttamaa sairaustaakkaa. Lähes puolet endokrinologeista suhtautuu myönteisesti T4- ja T3-valmisteiden käytön aloittamiseen nykysuositusten mukaisesti tarvittaessa (3,5).

Tutkimuksemme edustaa varsin hyvin kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidosta vastaavia suomalaisia erikoislääkäreitä. Lääkäriliiton tilastojen mukaan Suomessa oli 67 alle 65-vuo­tiasta endokrinologia v. 2019, ja heistä oli naisia 67 % (17). Tutkimuksessa vastauksia saatiin 66 endokrinologilta, joista 59 oli alle 70-vuotiaita ja 64 % oli naisia. Lisäksi kyselyyn vastasi 18 lasten­endokrinologia ja 25 sisätautilääkäriä. Kilpirauhasen primaarisen vajaatoiminnan hoito on Suomessa hajautettu terveyskeskuksiin, joten kyselytutkimus ei anna kuvaa kaikkien kilpirauhasen vajaatoiminnan hoitoon osallistuvien lääkäreiden hoitokäytännöistä.

Kilpirauhasen vajaatoiminnan hoito Suomessa noudattelee hoitosuosituksia ja on samassa linjassa muiden Euroopan maiden käytäntöjen kanssa. Suomen on tärkeää olla mukana Euroopan laajuisessa tutkimusyhteistyössä, jossa tutkitaan kilpirauhasvalmisteiden tehoa ja kustannusvaikuttavuutta sekä päivitetään hoitosuosituksia.

Saara Metso

dosentti, LT, ylilääkäri

Tays, sisätautien vastuualue, endokrinologian yksikkö, Tampereen yliopisto, lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta

Tommi Hakala

LT, apulaisylilääkäri

Tays, yleiskirurgian vastuualue, Tampereen yliopisto, lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta

Roberto Attanasio

LT

IRCCS, Galeazzin ortopedinen instituutti, endokrinologian yksikkö, Milano, Italia

Endre Nagy

professori

Debrecen yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, endokrinologian yksikkö, Debrecen, Unkari

Roberto Negro

LT

Vito Fazzi -sairaala, endokrinologian yksikkö, Lecce, Italia

Enrico Papini

LT

Ospedale Regina Apostolorum, endokrinologian ja metabolian yksikkö, Rooma, Italia

Petros Perros

LT

Royal Victoria Infirmary, endokrinologian yksikkö, Newcastle, Englanti

Laszlo Hegedüs

professori

Odensen yliopistollinen sairaala, endokrinologian yksikkö, Odense, Tanska

Artikkeli on julkaistu aiemmin Lääkärilehdessä 48/2021.

Kirjallisuutta

1. Kela, Tilasto- ja tietovarastoryhmä. Kelasto-raportit 2008–2020 (siteerattu 6.6.2021). http://raportit.kela.fi/ibi_apps/WFServlet
2. Salmela P, Metso S, Moilanen L, Niskanen L, Nuutila P, Schalin-Jäntti C. Aikuisen primaarisen hypotyreoosin hoito. Duodecim 2016;132:33–42.
3. Salmela P. Kilpirauhasen vajaatoiminnan yhdistelmähoito levotyroksiinilla (LT4) ja liotyroniinilla (LT3). Duodecim 2019:135:2167–75.
4. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ ym. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014;24:1670–1751.
5. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V ym. 2012 Eta guidelines: The use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55–71.
6. Pearce S, Brabant G, Duntas L ym. 2013 Eta Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:215–28.
7. Duodecim. Terveysportti. Lääkkeet ja hinnat (siteerattu 4.9.2021). https://www.terveysportti.fi/terveysportti/laakkeet.koti?p_tyyppi=&p_hakuehto=&p_valilehti=3
8. Madariaga AG, Palacios SS, Guillén-Grima F, Galofré JC. The incidence and prevalence of thyroid dysfunction in Europe: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:923–31.
9. Nagy EV, Perros P, Papini E, Katko M, Hegedüs L. New formulations of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism: trick or treat? Thyroid 2021;31:193–201.
10. Mitchell AL, Hegedüs L, Žarković M, Hickey JL, Perros P. Patient satisfaction and quality of life in hypothyroidism: an online survey by the British Thyroid Foundation. Clin Endocrinol 2020;94:513–20.
11. Negro R, Attanasio R, Nagy EV ym. Use of thyroid hormones in hypothyroid and euthyroid patients; the 2019 Italian Survey. Eur Thyroid J 2020;9:25–31.
12. Niculescu DA, Attanasio R, Hegedüs L ym. Use of thyroid hormones in hypothyroid and euthyroid patients: a Thesis* questionnaire survey of Romanian physicians *Thesis: treatment of hypothyroidism in Europe by specialists: an international survey. Acta Endocrinol (Buchar) 2020;16:462–69.
13. Riis KR, Frølich, L Hegedüs ym. Use of thyroid hormones in hypothyroid and euthyroid patients: A 2020 Thesis questionnaire survey of members of the Danish endocrine society. J Endocrinol Invest 2021 28;1–10. doi: 10.1007/s40618-021-01555-y. Online ahead of print.
14. Bednarczuk T, Attanasio T, Laszlo Hegedüs ym. Use of thyroid hormones in hypothyroid and euthyroid patients: a Thesis* questionnaire survey of Polish physicians *Thesis: Treatment of hypothyroidism in Europe by specialists: an international survey. Endokrynol Pol 2021 May 19. doi: 10.5603/EP.a2021.0048. Online ahead of print.
15. Wang X, Zhang Y, Tan H ym. Effect of levothyroxine on pregnancy outcomes in women with thyroid autoimmunity: a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 2020;114:1306–14.
16. Leng O, Razvi S. Hypothyroidism in the older population. Thyroid Research 2019;12:2. doi: 10.1186/s13044-019-0063-3.
17. Suomen Lääkäriliitto. Lääkärit 2019 (siteerattu 6.6.2021). https://www.laakariliitto.fi/site/assets/files/5223/sll_taskutilasto_fi_220620.pdf