Euroopan lääkevirasto (EMA) julkaisi viime vuonna uusia käyttösuosituksia, jotka koskivat kodeiinin käyttöä kipulääkkeenä. Kodeiinin tavanomaisia hoitoannoksia käytettäessä on ilmennyt harvinaisia vakavia haittavaikutuksia, jopa kuolemia.
Uusi suositus ja sen sisältämät käyttörajoitukset ovat herättäneet paljon keskustelua, koska kodeiinia käytetään hyvin yleisesti sekä aikuisten että lasten keskivaikean kivun ja yskän lievitykseen.
Millaisessa muodossa kodeiinia löytyy Suomessa?
Suomessa kodeiinia on pelkästään yhdistelmävalmisteissa, kipulääkkeenä yhdistettynä parasetamoliin tai ibuprofeeniin ja yskänlääkkeenä suun kautta otettavissa liuoksissa.
Uusi suositus koskee toistaiseksi vain kodeiinin käyttöä kipulääkkeenä. Yskänlääkeannoksessa on kodeiinia kuitenkin suurin piirtein yhtä paljon kuin kipulääkeannoksessa. Kaikkien kodeiinia sisältävien kipulääkevalmisteiden tuoteselosteita ei ole vielä päivitetty. Euroopan lääkevirasto on vastikään käynnistänyt myös kodeiinia sisältävien yskänlääkkeiden turvallisuusarvioinnin.
Mitä kodeiini on?
Kodeiini kuuluu heikkoihin opioideihin ja on aihiolääke, jolla itsellään on varsin heikko opioidi vaikutus. Kodeiini muuttuu maksassa CYP2D6-entsyymin välityksellä morfiiniksi, jonka kautta suurin osa sen vaikutuksista välittyy. CYP2D6-entsyymin määrässä ja aktiivisuudessa on suuria yksilöiden välisiä eroja, mikä johtuu osittain perimästä.
Miten kodeiini toimii?
Ihmiset voidaan jakaa neljään ryhmään CYP2D6-genotyypin perusteella: erittäin nopeisiin, nopeisiin, keskinopeisiin ja hitaisiin.
Perinnöllisesti erittäin nopeilla CYP2D6-metaboloijilla on perimässään vähintään yksi ylimääräinen toimiva kopio CYP2D6-geenistä, jolloin he tuottavat aktiivista entsyymiä tavallista enemmän.
Hitaat CYP2D6-metaboloijat eivät tuota toimivaa entsyymiä ollenkaan, kun taas keskinopeat CYP2D6-metaboloijat tuottavat entsyymiä, mutta se toimii tavallista heikommin.
Suomalaisista peräti noin seitsemän prosenttia on perinnöllisesti erittäin nopeita, noin kolme prosenttia keskinopeita ja noin 2,5 prosenttia hitaita CYP2D6-metaboloijia. Loput, noin 87 prosenttia ovat nopeita.
CYP2D6:n geenimuutosten yleisyydet vaihtelevat huomattavasti eri väestöissä. Eräissä Pohjois-Afrikan ja Lähi-idän väestöissä jopa 20–40 prosenttia ihmisistä voi olla erittäin nopeita CYP2D6-metaboloijia.
Suun kautta otetusta kodeiinista metaboloituu morfiiniksi tavallisesti noin 6–10 prosenttia. Tavanomaisen 30 mg kodeiiniannoksen jälkeen elimistöön muodostuu siis noin 2–3 mg morfiinia.
CYP2D6-entsyymin aktiviteetista riippuen morfiinia voi kuitenkin muodostua selvästi enemmän (erittäin nopeat) tai morfiini voi jäädä kokonaan muodostumatta (hitaat).
Perimän lisäksi kodeiinin metaboliaan vaikuttavat myös monet lääkkeet. CYP2D6-entsyymin induktoreita ei tunneta, mutta esimerkiksi duloksetiini, fluoksetiini ja paroksetiini estävät voimakkaasti CYP2D6-entsyymiä, mikä johtaa hyvin vähäiseen morfiininmuodostukseen ja kodeiinin tehon menetykseen. Myös monet psykoosilääkkeet estävät jonkin verran CYP2D6-entsyymiä.
Minkälaisia haittoja kodeiinista on?
Suuri osa kodeiinin haittavaikutuksista välittyy morfiinin kautta. Tavallisimmat haitat ovat tokkuraisuus ja uneliaisuus, vatsakipu, pahoinvointi ja ummetus. Vakavin kodeiinin aiheuttama haittavaikutus on hengityslama. Kirjallisuudessa on kuvattu useita tapauksia, joissa kodeiini on tavanomaisilla hoitoannoksilla aiheuttanut hengityslamaa, joka on joissain tapauksissa johtanut kuolemaan.
Näissä tapauksissa potilaiden veressä on ollut tavanomaiseen verrattuna jopa 10–20-kertaisia määriä morfiinia. Näin suuriin morfiinipitoisuuksiin on todennäköisesti vaikuttanut sekä nopeampi muodostuminen että hidastunut eliminaatio.
Aikuisilla kodeiinista johtuvaa hengityslamaa on esiintynyt lähinnä yhteiskäytössä alkoholin tai muiden keskushermostoa lamaavien lääkkeiden kanssa (etenkin bentsodiatsepiinit ja muut opioidit) sekä munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Myös aikuisilla erittäin nopea CYP2D6-metabolia on osoittautunut selväksi riskitekijäksi, joka yhdistettynä muihin riskitekijöihin on voinut altistaa hengityslamalle.
Mitkä tekijät lisäävät hengityksen lamaantumisen riskiä?
➤ Sairaudet, jotka heikentävät hengitysfunktiota, kuten astma, uniapnea ja hengitystieinfektiot
➤ Akuutti etanolin aiheuttama humalatila
➤ Muut hengityslamaa aiheuttavat lääkkeet, kuten bentsodiatsepiinit ja opioidit
➤ Sairaudet, jotka voivat vaikuttaa kodeiinin kinetiikkaan, kuten maksan, munuaisten ja sydämen vajaatoiminta
➤ Nuoruus tai hyvin korkea ikä
Voiko raskaana oleva käyttää kodeiinia?
Vaikka kodeiinia pidetään edelleen turvallisena raskauden aikana, on myös esitetty, että sen käyttö lisää keisarileikkausten ja synnytyksen jälkeisen verenvuodon riskiä. On kuitenkin ilmeistä, että asiasta tarvitaan lisää tutkimuksia.
Raskauden aikana CYP2D6-aktiivisuus saattaa lisääntyä, jolloin annostarve voi olla normaalia pienempi.
Voiko imettävä käyttää kodeiinia?
Kodeiini on aiheuttanut hengityslamaa myös imeväisille, jotka ovat altistuneet morfiinille äidin käytettyä kodeiinia. Kodeiinia käytettäessä morfiinia erittyy äidinmaitoon tavallisesti vain vähän. Vastasyntyneen kyky eliminoida sitä on kuitenkin varsin heikko, joten pienikin määrä morfiinia voi toistuvasti saatuna kumuloitua.
Kirjallisuudessa on kuvattu yksi tapaus, jossa kahden viikon ikäinen vauva menehtyi morfiinin aiheuttamaan hengityslamaan äidin käytettyä tavanomaisia hoitoannoksia kodeiinia. Äiti todettiin myöhemmin erittäin nopeaksi CYP2D6-metaboloijaksi, ja vauvan verestä löytyi hyvin suuri morfiinipitoisuus.
Myöhemmissä tutkimuksissa on havaittu, että 16–24 prosenttia imeväisistä saa keskushermosto-oireita äidin käyttämästä kodeiinista. Tämän takia EMA:n suosituksen mukaan kodeiinia ei tule käyttää lainkaan imetyksen aikana.
Voiko lapselle antaa kodeiinia?
Kodeiinin hyöty-haittasuhdetta on etenkin lapsilla hankala arvioida, sillä lääkeaineiden metabolia ei ole vielä täysin kehittynyt varhaislapsuudessa eikä eri entsyymien kehitystahtia vielä tunneta kovin hyvin.
Kodeiinin teho saattaa jäädä vähäiseksi johtuen hitaasta imeytymisestä tai heikosta muuttumisesta morfiiniksi. Toisaalta myös yliannostuksen riski on lapsilla suurempi morfiinin metabolian kehittymättömyyden takia.
EMA suosittaa, ettei kodeiinia pitäisi käyttää alle 18-vuotiaille potilaille, joille tehdään kita- tai nielurisaleikkaus obstruktiivisen uniapnean hoitamiseksi.
Lisäksi on päädytty suosittelemaan, ettei kodeiinia tule käyttää alle 12-vuotiaiden kivun hoidossa ollenkaan, koska vakavat haitat ovat selvästi yleisempiä nuoremmilla lapsilla. On myös arvioitu, että kodeiinin metaboliasta vastaava järjestelmä on viimeistään 12 ikävuoteen mennessä täysin kehittynyt.
Ovatko vakavat haitat yleisiä?
Vakavat haitat ovat harvinaisia kodeiinin käytön yleisyyteen nähden. Esimerkiksi Yhdysvaltain haittavaikutusrekisterissä on vuosina 1969–2012 rekisteröity yhteensä kymmenen kodeiiniin liittyvää pediatrista kuolemantapausta, joissa kodeiinin käyttö on ollut ohjeiden mukaista. Vuosittain Yhdysvalloissa on määrätty kodeiinia noin 1,7 miljoonalle lapselle.
Tarvitaanko kodeiinia?
Heikkona opioidina kodeiinia on käytetty keskivaikean kivun hoidossa tehostamaan joko parasetamolin tai tulehduskipulääkkeen vaikutusta. Tutkimusnäyttö sen lisätehosta on kuitenkin melko vähäinen sekä aikuisten että lasten hoidossa. Leikkauksenjälkeisen tai traumaperäisen kivun hoidossa pelkkä ibuprofeeni vaikuttaisi olevan vähintään yhtä tehokas kuin parasetamoli-kodeiiniyhdistelmä.
Jos kodeiinia halutaan käyttää, olisi hyvä kartoittaa riskitekijät mahdollisimman laajasti ennen hoidon aloittamista. Myös CYP2D6-geenitestiä kannattaa harkita. Kodeiinin tehoon vaikuttavat paitsi ikä, sairaudet ja muu lääkitys, myös potilaan perimä.
On hyvä muistaa, että kodeiinin teho jää puutteelliseksi noin viidellä prosentilla väestöstä CYP2D6-entsyymin puutoksen tai hyvin vähäisen aktiviteetin johdosta.
Kuten kaikessa lääkehoidossa, olisi käytettävä pienintä tehokasta annosta mahdollisimman lyhyen aikaa. Huolellinen kliininen seuranta ja valppaus kodeiinin haittavaikutusten suhteen sekä potilaan hyvä informointi auttanevat välttämään pahimmat karikot.
Lähde:
Lääkärilehti 38/14: Kodeiinin sudenkuopat ja uudet vasta-aiheet
Kirjoittanut:
Johanna Nykopp
toimittaja
Tarkastanut:
Maria Paile-Hyvärinen
LT, erikoistuva lääkäri
HUSLAB, kliininen farmakologia
